O derivado amida do ácido anticopálico induz não

Jun 13, 2023

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 13456 (2023) Citar este artigo

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O ácido anticopálico (ACP), um diterpenóide do tipo labdano obtido dos rizomas de Kaempferia elegans, juntamente com 21 derivados semissintéticos, foram avaliados quanto à sua atividade citotóxica contra o câncer. A maioria dos derivados apresentou actividade citotóxica mais elevada do que o composto original ACP num painel de nove linhas celulares de cancro. Entre os compostos testados, a amida 4p apresentou a maior atividade citotóxica para as linhagens celulares de leucemia, HL-60 e MOLT-3, com valores de IC50 de 6,81 ± 1,99 e 3,72 ± 0,26 µM, respectivamente. Mais interessante é que o derivado de amida 4l exibiu actividade citotóxica com um IC50 de 13,73 ± 0,04 µM contra a linha celular de cancro da mama triplo-negativa MDA-MB-231, que é o tipo mais agressivo de cancro da mama. Estudos mecanísticos revelaram que 4l induziu morte celular em células MDA-MB-231 através de morte celular regulada não apoptótica. Além disso, a análise de Western blot mostrou que o composto 4l diminuiu a fosforilação da proteína FAK de uma maneira dependente da concentração. Simulações de acoplamento molecular elucidaram que o composto 4l poderia potencialmente inibir a ativação de FAK ligando-se a uma bolsa do domínio FAK quinase. Os dados sugeriram que o composto 4l poderia ser um potencial inibidor de FAK para o tratamento do câncer de mama triplo-negativo e vale a pena ser investigado mais detalhadamente.

O cancro é a doença devastadora do mundo e o cancro da mama é a segunda maior causa de morte em todos os tipos de cancro1. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 7,8 milhões de mulheres em todo o mundo foram diagnosticadas com câncer de mama no ano de 20202. Embora incomum, o câncer de mama também ocorre em pessoas do sexo masculino e transexuais3. O câncer de mama é uma doença altamente complexa, classificada em vários subtipos, cada um com características biológicas, perfis de expressão gênica e comportamentos clínicos próprios4. Entre os subtipos de câncer de mama, o câncer de mama triplo negativo (TNBC) é o mais agressivo e apresenta a maior taxa de recorrência, disseminação metastática e riscos de mortalidade5. O TNBC é caracterizado pela falta de expressão do receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Este subtipo é responsável por aproximadamente 15% de todos os cancros da mama diagnosticados e 25% de todas as mortes relacionadas com o cancro da mama4. Devido à falta de receptores direcionados adequados, os tratamentos comuns para o câncer de mama, como a terapia hormonal e a terapia direcionada contra ER, PR e HER2, são ineficazes em pacientes com TNBC. Como resultado, o TNBC tem opções de tratamento limitadas e é conhecido por ter um resultado clínico pior do que outros subtipos de cancro da mama. A quimioterapia continua sendo um tratamento padrão para TNBC, mas ocorre frequentemente quimiorresistência5. Estes problemas indicam a importância de encontrar novos medicamentos ou opções de tratamento eficazes para o TNBC.

Os produtos naturais há muito que contribuem de forma importante para a descoberta de medicamentos, especialmente para o cancro e doenças infecciosas6,7. Eles servem como boas fontes de novos medicamentos, uma vez que são materiais normalmente acessíveis, com vários suportes, farmacóforos e acessibilidade. Além disso, combinados com a síntese química, os produtos naturais podem ser utilizados como pontos de partida para acessar diversas estruturas moleculares com bioatividade amplificada e biodisponibilidade desejada. Por estas razões, o conceito de isolar um produto natural para estudos de otimização de leads ou a geração de bibliotecas de triagem tem sido regularmente relatado na literatura8. No entanto, para tornar esta estratégia eficaz é necessário (1) acesso a suprimentos adequados para o isolamento em larga escala do produto natural desejado, (2) a elevada abundância do produto natural de interesse a partir da fonte do produto natural, e (3) a presença de funcionalidades químicas na estrutura do produto natural que permite a geração simples e de alto rendimento de derivados. Portanto, os produtos naturais que possam atender a esses critérios são considerados boas fontes para um programa de descoberta de medicamentos baseado em produtos naturais.